Vizsgálatok

Cím: 4032 Debrecen, Egyetem tér 1.

Elérhetőség: 52/512-900

Honlap: www.klinikaikozpont.unideb.hu

Cím: 1097 Budapest, Nagyvárad tér 1.

Elérhetőség: 1/455-5701

Honlap: www.dpckorhaz.hu

Beavatkozással járó vizsgálat

A jelen kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálat célja az ABL001- és a bozutinibterápia hatásosságának összehasonlítása CML-CP-ben szenvedő betegeknél, akiket korábban legalább kétféle, ATP-kötőhelyen ható tirozin-kináz-gátlóval kezeltek, és akiknél a nemzetközi skála (International Scale, IS) alapján meghatározott BCR-ABL-arány legalább 1% a szűréskor.

A beteg abban az esetben választható be a vizsgálatba, ha az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

1. Legalább 18 éves férfi vagy nőbeteg, akinél CML-CP-t állapítottak meg.
222 CML-CP-beteg (akiket korábban 2 vagy több, ATP-kötőhelyen ható TKI-vel kezeltek)
Bozutinib napi 1 x 500 mg (n = 74)
Elmaradt válasz, terápiás kudarc/ intolerancia.
A túlélés követése ABL001 napi 2 x 40 mg (n = 148).
Elmaradt válasz terápiás kudarc/ intolerancia.

2. A laboratóriumi értékekre vonatkozó alábbi kritériumok mindegyikének teljesülnie kell a szűrőviziten:
 < 15% a blastok aránya a perifériás vérben és a csontvelőben.
 < 30% a blastok és promyelocyták aránya együtt a perifériás vérben és a csontvelőben.
 < 20% a basophil granulocyták aránya a perifériás vérben.
 A vérlemezkeszám ≥ 50 x 109/l (≥ 50 000/mm3).
 Elfogadható, ha a thrombocytopenia átmeneti és a korábbi kezeléssel függ össze (< 50 000/mm3 a szűrés előtt ≤ 30 napig).
 Nincsen extramedullaris leukaemiás érintettségre utaló bizonyíték, a hepatosplenomegalia kivételével.

3. A nemzetközi skála (International Scale, IS) alapján meghatározott BCR-ABL-arány legalább 1% a szűréskor.

4. Korábbi kezelés legalább kétféle, ATP-kötőhelyen ható tirozin-kináz-gátlóval (imatinib, nilotinib, dazatinib, radotinib vagy ponatinib).

5. A legutóbbi TKI-val végzett kezelés sikertelen, vagy intolerancia állapítható meg a szűrés időpontjában (a 2013-as ELN-irányelvekből átvéve, Bacarrani 2013).
 A CML-CP-betegeknél (CP a legutóbbi kezelés indításakor) a sikertelenség (terápiás kudarc) meghatározását az alábbiakban adjuk meg. A betegnél az itt felsoroltak közül legalább 1 feltételnek teljesülnie kell.
 A kezelés megkezdése után három hónappal: nincs komplett hematológiai remisszió/válasz (CHR), vagy a Ph+ metafázisok aránya > 95%.
 Hat hónappal a kezelés megkezdése után: a BCR-ABL-arány > 10% IS és/vagy a Ph+ metafázisok aránya > 65%
 Tizenkét hónappal a kezelés megkezdése után: A BCR-ABL-arány > 10% IS és/vagy a Ph+ metafázisok aránya > 35%
 A CHR, a teljes citogenetikai válasz (CCyR) vagy a részleges citogenetikai válasz (PCyR) megszűnése a kezelés megkezdése után bármikor.
 Új BCR-ABL-mutációk kialakulása a kezelés megkezdése után bármikor.
 A kezelés megkezdése után bármikor megszűnik a teljes molekuláris válasz (MMR), melyet két, egymást követő vizsgálat igazol, és közülük az egyik alapján a BCR-ABL-arány ≥ 1% IS.
 A kezelés megkezdése után bármikor új klonális kromoszóma eltérés alakul ki a Ph+ sejtekben: CCA/Ph+
 Az intolerancia definíciója:
 Nem hematológiai intolerancia: a kezelés alatt a betegnél III. vagy IV. fokozatú toxicitás vagy perzisztáló, II. fokozatú toxicitás jelentkezik, mely nem reagál az optimális kezelésre, beleértve az adagmódosítást (hacsak az adagcsökkentés nem lenne előnyös a beteg számára, mert a terápiás válasz már egyébként is elmarad az optimálistól).
 Hematológiai intolerancia: a kezelés alatt a betegnél (az abszolút neutrophilszámot [ANC] vagy a vérlemezkeszámot érintő) III. vagy IV. fokozatú toxicitás jelentkezik, és ez azután is visszatér, ha az adagot a gyártó által javasolt legalacsonyabb szintre csökkentik.

6. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítőképesség értéke 0, 1 vagy 2.

7. Megfelelő szervi működés, melyet az alábbi (központi laboratóriumban meghatározott) paraméterek igazolnak:
 Az összbilirubin ≤ 1,5 x a normáltartomány felső határa (upper limit of normal, ULN), kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akik csak akkor választhatók be, ha az összbilirubin ≤ 3,0 x ULN vagy a direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN.
 Aszpartát-transzamináz (AST/SGOT) ≤ 3,0 x ULN
 Alanin-transzamináz (ALT/SGPT) ≤ 3,0 x ULN
 Szérumamiláz ≤ ULN
 Szérumlipáz ≤ ULN
 Alkalikus foszfatáz ≤ 2,5 x ULN
 Kreatininclearance ≥ 50 ml/perc a Cockcroft–Gault-képlettel számolva.

8. A betegnek a vizsgálat teljes ideje alatt – és lehetőleg már a vizsgálati készítmények első bevételét megelőző 7 napon belül is – kerülnie kell a grépfrút, a keserűnarancs, illetve az ezek levét tartalmazó termékek fogyasztását, ugyanis ezek kölcsönhatásba léphetnek a vizsgálati készítményekkel a CYP3A4-enzim által való metabolizmus miatt. A narancslé fogyasztása megengedett.

9. A beteg aláírta a beleegyező nyilatkozatot még mielőtt elvégeztek volna nála bármilyen szűrési eljárást.

10. Az alábbi ionok szintjének a normáltartományon belül kell lenniük (a központi laboratóriumban végzett vizsgálat alapján), vagy pótlással a normáltartományba kell hozni ezeket a vizsgálati készítmény első adagjának alkalmazása előtt:
 Kálium
 Magnézium
 Összkalcium (szérumalbuminra korrigált)"

Csak az a beteg választható be a vizsgálatba, akinél egy sem teljesül az alábbi feltételek közül:
1. Ismert T315I- vagy V299L-mutáció jelenléte a vizsgálatba való belépés előtt bármikor.
2. A CML második krónikus fázisa egy korábbi akcelerált fázisba/blastos krízisbe (AP/BC) történő progresszió után.
3. A betegnél korábban haematopoeticus őssejtátültetést (HSCT-t) végeztek.
4. Tervezett allogén haematopoeticus őssejt-transzplantáció.
5. Szívbetegség vagy cardialis repolarizációs zavarok, így az alábbiak bármelyike:
 Szívizominfarktus, angina pectoris, koszorúér bypass graft (CABG) műtét a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 6 hónapban.
 Klinikailag jelentős szívritmuszavar (pl. ventricularis tachycardia), teljes bal Tawara-szár-blokk, magas fokú atrioventricularis blokk (bifascicularis blokk, Mobitz II-es típusú és harmadfokú AV-blokk).
 A szűréskor meghatározott QTcF értéke ≥ 450 ms (férfiaknál) vagy ≥ 460 ms (nőknél).
 Hosszú QT-szindróma; a családi kórtörténetben idiopathiás hirtelen halál vagy veleszületett hosszú QT-szindróma szerepel, vagy az alábbiak bármelyike fennáll:
 A torsade-de-pointes (TdP) kockázati tényezői, többek között nem korrigált hypokalaemia vagy hypomagnesaemia, az anamnesisben szívelégtelenség vagy klinikailag jelentős/tünetekkel járó bradycardia szerepel.
 A beteg olyan gyógyszer(eke)t használ egyidejűleg, mely(ek)nek ismert kockázata a QT-idő megnyúlása és/vagy a torsade-de-pointes kialakulása; és az ilyen gyógyszer(eke)t a vizsgálati készítmény alkalmazásának megkezdése előtti 7 napon belül nem lehet leállítani vagy nem lehet más, biztonságos gyógyszerre cserélni.
 Nem lehet meghatározni a QTcF-intervallumot.
6. Súlyos és/vagy nem kontrollált, egyidejűleg fennálló betegség (például nem kontrollált cukorbetegség, aktív vagy nem kontrollált fertőzés, pulmonalis hypertonia), amely a vizsgálatvezető véleménye szerint elfogadhatatlan biztonsági kockázatot jelenthet vagy meghiúsíthatja a protokoll betartását.
7. Akut pancreatitis a kórtörténetben a vizsgálatba lépés előtti 1 éven belül, vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás szerepel a kórelőzményben.
8. Az elmúlt 1 évben magas amiláz- vagy lipázszintet (> ULN) mértek, mely nem hozható összefüggésbe epekővel, traumával vagy orvosi beavatkozással.
9. Akut vagy krónikus májbetegség szerepel a kórtörténetben.
10. A betegnek ismerten jelentős, veleszületett vagy szerzett vérzészavara van, amely nem függ össze rosszindulatú daganatbetegséggel.
11. Egyéb aktív malignitás a vizsgálatba való belépés előtti 3 évben, kivéve a korábbi vagy aktuálisan fennálló basalsejtes carcinomát és a gyógyult in situ carcinomát.
12. Humán immundeficiencia vírus- (HIV-), krónikus hepatitis-B- (HBV-) vagy -C- (HCV-) fertőzés az anamnesisben. A hepatitis-B felszíni antigén (HBsAg) és hepatitis-B magantigén elleni antitest (HBcAb / anti-HBc) jelenlétét a szűréskor vizsgáljuk.
13. Károsodott gyomor-bél rendszeri (GI-) működés vagy gastrointestinalis betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgálati készítmény felszívódását (pl. fekélybetegség, kezeletlen hányinger, hányás, hasmenés, malabszorpciós szindróma, vékonybél-reszekció vagy gyomorbypassműtét).
14. A beteg olyan gyógyszert szed, amelyre igaz az alábbi jellemzők egyike, és amely nem hagyható abba legalább 1 héttel a vizsgálati kezelés indítása előtt:
 A CYP3A közepesen erős vagy erős serkentői;
 A CYP3A és/vagy a P-gp közepesen erős vagy erős gátlói;
 A CYP3A4/5, a CYP2C8 vagy a CYP2C9 szűk terápiás indexű szubsztrátjai.
15. Korábban már kezelték a beteget ABL001-gyel, illetve a készítménnyel vagy annak bármely segédanyagával szembeni ismert/gyanított túlérzékenység.
16. Korábban már kezelték a beteget bozutinibbel, illetve a készítménnyel vagy annak bármely segédanyagával szembeni ismert/gyanított túlérzékenység.
17. A randomizálás előtti 30 napon belül a beteg részt vett egy másik klinikai vizsgálatban, vagy még nem telt el a másik vizsgálati készítmény ötszörös felezési idejének megfelelő időszak – a kettő közül a hosszabb időszakot kell figyelembe venni.
18. A beteg terhes vagy szoptató (laktáló) nő.
19. A beteg fogamzóképes nő, azaz élettanilag képes teherbe esni, kivéve, ha kiemelten hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaz a vizsgálat alatt mindvégig, továbbá az ABL001 utolsó adagja után még 3 napig. Példák a kiemelten hatékony fogamzásgátló módszerekre:
 Teljes önmegtartóztatás (ha ez összhangban van a beteg választott és megszokott életstílusával). Nem elfogadható fogamzásgátló módszerek: a megszakított közösülés, valamint az időszakos önmegtartóztatás (így a naptármódszer, a peteérés meghatározása, a hőmérőzés vagy az utóbbi kettő kombinációja [az úgynevezett szimptotermális módszer] és a peteérés utáni módszerek).
 Női művi meddővé tétel (kétoldali ovariectomia hysterectomiával vagy anélkül), teljes hysterectomia, illetve kétoldali petevezeték-lekötés legalább hat héttel a vizsgálati kezelés előtt. Hysterectomia nélküli ovariectomia esetén a fogamzóképességet hormonszint-meghatározással kell kizárni.
 Férfi művi meddővé tétel (legalább 6 hónappal a szűrés előtt). A vasectomián átesett férfi a vizsgálatban részt vevő nő kizárólagos partnere.
 Hormonális fogamzásgátló tabletta, injekció vagy implantátum alkalmazása, illetve méhen belüli fogamzásgátló eszköz (IUD) vagy méhen belüli hormonális fogamzásgátló rendszer (IUS) behelyezése vagy más, hasonló hatékonyságú (Pearl-index: < 1) hormonális fogamzásgátló, például hormontartalmú hüvelygyűrű vagy tapasz.
 Szájon át szedendő fogamzásgátló esetén a nőbeteg ugyanazt a készítményt szedte a vizsgálati kezelés előtti legalább 3 hónapos időszak során változatlan adagban.
20. Azt a nőbeteget tekintjük postmenopausalisnak és nem fogamzóképesnek, akinél a jellegzetes klinikai kép (megfelelő életkor, vasomotor-tünetek az anamnesisben) mellett legalább 12 hónapja természetes (spontán) amenorrhoea áll fenn, vagy akinél legalább 6 hete bilaterális ovariectomiát (hysterectomiával vagy anélkül), teljes hysterectomiát vagy kétoldali petevezeték-lekötést végeztek. Hysterectomia nélküli ovariectomia esetén csak akkor tekintjük fogamzóképtelennek a beteget, ha a fogamzóképességet hormonszint-meghatározással kizárták.
21. A beteg nemi életet élő férfi, hacsak nem használ gumióvszert az együttlétek alkalmával a vizsgálati kezelés alatt és annak befejezése után még 3 napig, mert ebben az időszakban nem nemzhet gyermeket. Gumióvszert kell használniuk még azoknak a férfiaknak is, akiknek elkötötték az ondóvezetékét, illetve férfi partnerrel való közösüléskor is azért, hogy az ondóval ne juthasson be a partner szervezetébe a vizsgálati készítmény.